當一個產品未能被批準、一個候選藥物臨床試驗效果不佳、或者一個有希望的先導化合物被否定的時候，那些正在準備開發的手性化學，一夜之間就變成了輕飄的氣球。具有諷刺意味的是，正是在這些情況下，許多成功的過程開發故事才被公開出來。例如，位于英國曼徹斯特的Avecia公司，開發了一個商業化的生產過程，將間-硝基苯乙酮對映選擇性還原成(S)-1-(3-硝基苯基)-乙醇。萬事具備，準備進行1000立升規模的試驗，就在此時該研究項目被取消了。

    該不對稱合成過程的開發，是為了使合成路線達到比較好的經濟學效果，因為在該合成路線中手性醇是一個關鍵中間體。使用Avecia公司專有的轉移-氫化催化劑CATHy，轉化收率可以達到95%以上，對映體過剩大于95%，催化劑用量少于0.1%mol；在100公斤反應器中4小時可以完成25公斤底物的轉化。因為手性醇是一個靠前的中間體，95%的對映體過剩已經足夠了。在這種情況下，不值得花費更多的時間使反應達到盡善盡美。該不對稱化學涉及氫從甲酸對映選擇性地轉移到該底物。芳香環上的硝基是非常容易被還原的，假如使用別的催化劑可能早已被進攻了。這個反應提供了使用一種催化劑獲得選擇性的很好實例。

    另一個商業上有可能成功但中途夭折的催化不對稱化學過程開發的例子，是Solvias公司為位于巴塞爾的農業化學公司Syngenta進行的一個研究項目。該公司要求為其具有殺真菌活性的手性扁桃酰胺提供一條合成路線。在對3個對映選擇性方法進行評價之后，Solvias公司采用釕-(R)-MeOBIPHEP催化劑，對(4-氯苯基)乙醛酸甲酯進行還原，制備了公斤量的手性扁桃酰胺。產品(S)-4-氯扁桃酸甲酯的制備，對映體過剩可以高達94%。游離酸經重結晶純化，對映體過剩可超過99%。與適當的氨進行反應，生成所需要的扁桃酰胺。

    該過程雖然還遠未進行優化，但所達到的效率使人們完全有理由相信，該過程在技術上和經濟上都將是可行的。可是Syngenta對這類化合物失去了興趣，因此Solvias對此過程也就不能進一步研究了。然而，已經被否定的化合物重新被撿起來也不是新鮮事。假如什么時候這個項目又重新被提出來，該催化不對稱化學的完美潛力最終可能被開發出來。

    4 模擬移動床技術為對映體分離提供了有力手段

    4.1 模擬移動床可使商業成本更具競爭力

    按照Polastro的觀點，目前工業應用選擇的方法仍舊是傳統的拆分。有些人不同意這種觀點，他們認為隨著規模的擴大拆分成本會迅速增加。然而，分離方法最近的進展使大規模拆分的成本更加具有競爭力。比如，在某些情況下，模擬移動床(SMB)技術可使商業規模的生產成本大幅度下降。

    SMB是由連續的6至8根柱子組成的。對映體混合物在一定時間進入特定的柱子，物料從一根柱子出來，再進入下一根柱子，不同組分被收集在分離蒸發器中。體系的操作是連續的，溶劑循環使用。模擬移動床設備在商業上可以從Novasep等公司買到。根據柱子的大小，分離的規模可以從克級到噸級。這項技術已用于兩個被批準的單一對映體藥物艾西酞普蘭(escitalopram)和舍曲林(sertraline)的活性藥物成分(APIs)的制造。

    按照Aerojet精細化學品公司負責技術和業務開發的副總裁Aslam A. Malik的說法，在他們的公司中SMB是成功的。該公司幾年前作為定制化學公司還是相當簡陋的，可是在最近3年中公司的銷售額已經翻了一番。這個功勞應歸功于SMB所創造的價值。該公司一個獨家合成的例子，由于使用了SMB，將原來工藝中的六步化學反應減少為兩步，使成本大幅度下降。

    模擬移動床最大的優點是發展迅速。Malik在回顧最近工作時說，2003年10月開發的50mm直徑柱裝置，每個人都感到滿意，可是12月的操作又變成了200mm直徑柱的裝置了。在短短的幾個月內，分離的數量從幾公斤提高到250公斤。工程師們的最終目標是要達到噸級的產量。最大的不利因素是獲得SMB技術的費用太高。一套設備從建設到運轉所需的鈔票將近1500萬美元。對于這類的投資必須要有充分的正當理由。最有說服力的論據之一，就是SMB同時涵蓋工程和化學兩方面的專門知識，Aerojet公司正是通過業務防范的長期歷史開發了這些知識。

    4.2 模擬移動床經濟學的一個研究案例

    為了闡明SMB的經濟學，位于賓西法尼亞州的Chiral Technologies公司副總裁兼主管分離拆分的總經理Geoffrey B.Cox，舉出一個從消旋中間體以商業規模合成對映體純咪康唑(miconazole)的案例研究。咪康唑是一個用于治療皮膚病的抗真菌藥物。作為外用藥，可能不需要單一對映體制劑。然而，咪康唑還可能用于其它疾病包括肺結核的口服治療。咪康唑的口服給藥新途徑即將被發現，其制劑很可能是單一對映體的。而且，結構上相關的抗真菌藥物也都是口服的，其中某些品種正在以單一對映體進行生產。

    為了確定將消旋中間體分離成對映體合適的手性固定相和流動相，必須先進行色譜分離實驗。然后將這些資料用計算機進行模擬，在每年15噸的規模上進行操作條件的優化。該過程在一個小規模裝置上進行運行，以證實上述實驗結果。根據原材料和人工成本加上與外源SMB操作有關的成本，對本工藝進行評價。評價結果可歸納為以下4個主要方面：收率達到96%，產品對映體純度為99%，不需要的對映體不會被消旋，分離可直接得到對映體純度符合要求的產物。

    根據計算，制備一個99%對映體過剩的咪康唑對映體，其附加成本是121美元/公斤。這個成本是生成消旋體產品整個程序中的額外成本。其中包括SMB操作成本(95美元/公斤)和最終被丟棄的原料成本(26美元/公斤)。在加入額外成本的情況下，將中間體轉化成咪康唑化學步驟的成本大約是200美元/公斤。因此，完全采用真正化學反應的成本要比分離對映體的成本會更高。

    另一條路線就是從消旋體原料開始，這條路線成本可能更高或開發時間更長。結晶方法可能更為棘手，因為含有手性中心的化合物沒有能迅速發生酸-堿化學反應的基團。不得不求助于催化不對稱化學，這就需要將原料轉化成一個合適的底物，并且選擇有效的、便于使用的化學催化劑或生物催化劑。基于經濟學的考慮，如何處理不需要的對映體也是一個問題。可以使之重新消旋化，再將該消旋體用于此過程。這種做法雖然理想，但并非總是可行的。在咪康唑的情形下，原料成本是32美元/公斤，再消旋不大可能使成本更低。

    5 傳統化學也可能達到對映體純產品的目標

    5.1 結晶動力學拆分制備(R)-氟比洛芬

    Dodds & Associates LLC，是位于紐約的一家為生物技術和化學公司提供咨詢服務的公司。該公司的奠基人David R. Dodds提醒人們不要忘記，采用現有化學也可能達到手性技術的目標--對映體純產品。可以達到這個目標的任何反應都是可用的。過程化學家們正在尋求最強健、最有效率和最便宜的合成路線。選用什么樣的反應將決定整個過程的成本。這個成本不僅包括各種試劑，還包括廢物排放、公用工程、設備使用、單元操作和下游要求等。因此，用幾個可以使總成本更低的普通反應，代替某個一流的但卻非常昂貴的單一反應，在商業上可能更具有吸引力。當某個不對稱反應需要一個非常昂貴的手性催化劑或手性輔助劑的時候，很可能就會出現這樣的情況。

    傳統化學的力量，在意大利Zambon公司開發的各種路線中得到充分體現。該公司精細化學品R&D經理Livius Cotarca提供的一個實例是，從消旋非甾體抗炎藥氟比洛芬(flubiprofen)分離(R)-氟比洛芬。(R)-氟比洛芬正在被研究用于治療阿爾茨海默氏癥和各種癌癥。Zambon的專利工藝已放大到公斤級生產。該工藝不需要催化劑。拆分試劑是該公司合成甲砜霉素(thiamphenicol)的一個高級中間體(R,R)-對甲硫基苯基氨基丙二醇(R,R-thinomicamine)。該路線的動力學拆分，是始于一個具有酸性的芐基氫在甲醇中被一個強堿結合；當所形成的負碳離子重新被質子化時，所希望的R,R,R-異構體結晶出來，而不要的異構體留在溶液中。

    5.2 哌啶誘導構型轉換制備L-核糖

    另一個巧妙地應用計算化學的例子，是韓國HanChem公司L-核糖的合成。該公司負責定制生產的副總裁Myung Joon Seo說，所以對L-糖大感興趣，是因為它在制藥和化妝品工業上的應用。每年對L-核糖的需求量為數噸，價格范圍在700-1000美元/公斤。HanChem采用2,3,5,6-二-O-異亞丙基-D-甘露糖-1,4-內酯，通過哌啶誘導的一鍋燴構型翻轉制備L-核糖[Tetrahedron Lett., 44, 3051(2003)]。該反應已在5公斤規模運轉。Seo希望，該過程能與迄今最好的D-右旋糖的酶促路線相競爭。如果HanChem能找到一個D-甘露糖低成本供貨商，這條路線將具有競爭力。自從HanChem的開發工作開始以來，D-甘露糖的價格已經上升。